BlogNudeln

[Questa volta l’argomento è il tempo e siamo stati invitati a parlarne in modo soggettivo. Io, un po’ per spirito di contraddizione e un po’ perché del mio soggetto non credo possa interessare granché a nessuno dei lettori, ho deciso di parlare del tempo di tutti]

[Il titolo di questo post si legge “Molecològi”]

[Questo post è lunghissimo. MI DISPIACE. Ho veramente cercato di scrivere solo lo stretto necessario, e ho comunque la sensazione di non aver detto molte cose essenziali. SCUSATEMI! Per accorciarlo ho messo sotto spoiler una parte (piuttosto lunga) che consiglio di leggere solo a chi non ha per niente idea del ruolo di DNA e proteine nel funzionamento delle cellule e del corpo umano]

[spoiler]Il DNA (Acido 2-DesossiriboNucleico) è una molecola che potete immaginare come un lungo filo sottile abbastanza da stare, avvolto, dentro il nucleo delle cellule, costituito da una sequenza di nucleotidi, che per l’appunto sono le unità di cui questo filo è costituito. Ai fini di quello di cui voglio parlare, dovete pensare al DNA come a una lunga riga di lettere (circa 3 miliardi nell’uomo) ognuna delle quali rappresenta un nucleotide; i nucleotidi possono essere di 4 tipi: A (Adenina), T (Timina), G (Guanina), C (Citosina), quindi tutta la riga sarà costituita da una ripetizione (all’apparenza) più o meno casuale di queste lettere, per esempio: …AGTCGATGATCGGATCGATCGATTAGCTAGA…, che potrebbe tranquillamente essere una sequenza di DNA. La funzione del DNA è quella di contenere, conservare, duplicare (durante la riproduzione) e rendere disponibile il cosiddetto patrimonio genetico, vale a dire tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo e il mantenimento in vita dell’organismo. Queste informazioni sono codificate attraverso il cosiddetto codice genetico e servono tutte per la costruzione di una grande raccolta di proteine, che fanno praticamente tutto ciò che c’è da fare, dal dare una forma alle cellule (e per estensione al corpo) a farle muovere, mangiare, digerire, crescere, riprodursi, morire; ogni proteina ha una funzione estremamente specifica. Le proteine sono composte di amminoacidi, 20 tipi in totale, che potete immaginare come tante palline con attaccato una protuberanza diversa per ciascun tipo; una catena di amminoacidi costituisce un peptide e quando questa catena si ripiega su se stessa raggiungendo una conformazione più o meno stabile in grado di svolgere una qualsiasi attività a livello molecolare, abbiamo una proteina funzionante (se queste proteine catalizzano, ovvero accelerano, una qualche reazione chimica, sono dette enzimi). Il passaggio dall’informazione codificata nella sequenza di nucleotidi del DNA alla catena di amminoacidi nelle proteine viene detto sintesi proteica ed è costituito dalla fase di trascrizione, in cui viene formata, grazie alla funzione della proteina RNA Polimerasi una molecola complementare alla sequenza di nucleotidi che viene trascritta da usare come stampo per la produzione delle proteine, e dalla fase di traduzione in cui questo stampo viene “letto” e quindi “tradotto” attraverso un sistema complicato in una proteina. Lo stampo di cui stiamo parlando si chiama mRNA (messenger RNA) e non credo che vi serva sapere granché su come è fatto, vi basti sapere che è simile al DNA nel senso che è fatto di nucleotidi, ma che al contrario del DNA i filamenti di mRNA sono corti e hanno lo scopo di trasportare solo le informazioni necessarie, ancora codificate, dal nucleo al citosol (il resto della cellula), dove vengono tradotte. Insomma, per semplificare (ulteriormente): ogni proteina è prodotta a partire da una sequenza di DNA, per cui esiste una correlazione diretta fra sequenza di DNA e funzione specifica che verrà svolta in seguito alla trascrizione e successiva traduzione della sequenza. L’ultima cosa che voglio dire è che la trascrizione delle sequenze di DNA è regolata attraverso diversi meccanismi, di cui ce ne interessa uno in particolare: esistono delle proteine chiamate fattori di trascrizione che sono capaci di legarsi ad una sequenza specifica di DNA (detta regolatoria) e in questo modo di influenzare se la sequenza adiacente deve essere trascritta o meno; ovviamente, per la ragione che ho scritto poco più su, se una certa sequenza di DNA a cui corrisponde una specifica proteina viene trascritta, la cellula potrà svolgere la funzione associata a quella proteina, se invece non verrà trascritta questa funzione mancherà. Le varie regioni di DNA che contengono una sequenza codificante per una proteina e sequenze regolatorie per questa regione sono dette geni; possiamo quindi immaginare il DNA come una lunga serie di lettere, raggruppate in geni, che codificano ciascuno a. informazioni per svolgere una specifica funzione attraverso la sintesi proteica e b. sequenze regolatrici per permettere di svolgere quella data funzione (stimolazione o attivazione) solo quando serve, tenendola bloccata (inibizione) se è inutile. ULTIMA COSA, prometto, tutte le proteine hanno un tempo limitato, unico per ogni proteina, per cui esistono e sono funzionali prima di essere degradate. Questo vuol dire che, a meno che la sintesi di una proteina non sia continua, quando viene inibita la sintesi, dopo un po’ di tempo la proteina già sintetizzata viene degradata e scompare dalla cellula.[/spoiler]

Qualcuno di voi si sarà chiesto, nel corso della propria vita, come mai determinate funzionalità del corpo umano siano associate a specifiche ore del giorno, con una periodicità più o meno precisa. Cose di questo tipo possono essere avere sonno la sera, essere più “svegli” e concentrati al mattino (la parola inglese è “alertness”, al momento mi sfugge una traduzione migliore – ammesso che ci sia), temperatura corporea più alta in determinati momenti del giorno etc. La prima domanda che ci si pone di fronte a un fenomeno periodico di cui vogliamo conoscere il meccanismo è: la periodicità è intrinseca o indotta? Nel caso del comportamento periodico più evidente dell’uomo, il sonno: abbiamo sonno di sera perché un fattore esterno (come potrebbe essere il buio) fa scattare qualche sistema per cui ci viene sonno o succede perché, indipendentemente dalle condizioni esterne, periodicamente dopo x ore di veglia siamo indotti ad avere sonno? Chiaramente sarebbe tutto molto comodo se il primo caso fosse vero (meno roba da studiare), ma a quanto pare non è il nostro caso. Chiunque di voi abbia percorso in aereo una sufficiente distanza lungo l’asse est-ovest avrà sperimentato il cosiddetto “Jet lag”, il cui sintomo più evidente è proprio l’alterato ciclo sonno-veglia, che non si spiegherebbe se quest’ultimo fosse regolato solo dal susseguirsi di ore di luce e ore di buio – ma ci torneremo.

È venuto fuori da studi sia sugli umani che sugli animali, in particolare la ben nota a chiunque abbia avuto a che fare con la biologia “Drosophila melanogaster”, anche detta in termini più scientifici “Moscerino della frutta”, che esistono dei meccanismi biologici per cui certe attività sono regolate periodicamente. Con grande fantasia questi ritmi sono stati definiti “Circadiani” e sono caratterizzati da tre caratteristiche fondamentali:

1. Sono capaci di ripetersi in totale assenza di stimoli, ad esempio nel buio perpetuo (e, beh, direi che questo si spiega da sé)
2. Sono indipendenti dalla temperatura¹
3. Si possono resettare con determinati segnali esterni, detti “Zeitgebers” (parlando sempre del jet lag, dopo un po’ il disturbo va via da sé proprio per questa ragione)

Sia l’uomo che la Drosophila hanno cicli sonno-veglia che rispecchiano queste caratteristiche (ometto la spiegazione di come hanno capito che i moscerini della frutta dormono) e in entrambi i casi il ciclo dipende da un processo che avviene a livello della trascrizione di alcune proteine specifiche, meglio caratterizzate per Drosophila ma di cui sono stati trovati vari omologhi anche nel DNA dei mammiferi. Nel caso della Drosophila esiste almeno un centro di cellule che svolge questa funzione di orologio, anche se sembra che ci siano altri gruppi di cellule in grado di regolarsi indipendentemente dal primo gruppo, mentre nel caso dell’uomo esiste un pezzettino di cervello (che conosco solo di nome e collocazione, Cerbs saprà senz’altro dirvi di più! 28! vergogna!) chiamato SCN o Nucleo Soprachiasmatico, deputato appunto a svolgere questa funzione.

Il meccanismo molecolare che regola la periodicità dei ritmi circadiani non è dei più complicati che riesco a immaginare, ma non è nemmeno particolarmente ben studiato, quindi potrebbero esserci delle sorprese domani, dopodomani o fra tre giorni (metà delle cose che ho letto hanno già 10 anni), e coinvolge (nel caso di Drosophila) 2 geni (e le 2 proteine a loro associate) e 2 fattori di trascrizione. I geni sono tim (da timeless)² e per (period) (le proteine associate si chiamano TIM e PER, visto che è costume chiamare i geni con lettere minuscole e le proteine con le maiuscole) e i fattori di trascrizione sono dCLK (dCLOCK) e CYC (CYCLE), che formano un dimero (una proteina composta di due diverse catene di amminoacidi unite fra loro) e attivano la trascrizione di tim e per. Ora, la cosa curiosa di questo processo, che tra poco vi spiegherò sommariamente, è che in genere l’azione di proteine o enzimi si svolge in un lasso di tempo piuttosto breve, quando non si tratta di cose particolarmente complicate o su larga scala, mentre l’intero ciclo di trascrizione, funzionalità e degradazione di TIM e PER dura, in media, 24 ore e qualche minuto (11, dicono), per cui si rivela particolarmente adatto a svolgere la funzione di giornologio (bella parola, vero?). Il ciclo funziona pressappoco così:

1. verso mezzogiorno dCLK e CYC dimerizzano e il complesso dCLK/CYC attiva la trascrizione di per e tim (nel nucleo, ovviamente) e i loro mRNA sono trasportati nel citosol
2. in serata, soprattutto subito dopo il tramonto, gli mRNA di per e tim sono alla massima concentrazione (rispetto al ciclo) nel citosol e il gran numero di proteine PER e TIM tradotte da questi mRNA favorisce la formazione del complesso PER/TIM (le due proteine si uniscono), sempre nel citosol
3. verso mezzanotte il complesso PER/TIM entra nel nucleo
4. a questo punto TIM viene degradata (rotta, distrutta, insomma: non esiste più) e nel nucleo rimane solo PER che è in grado di inibire la trascrizione dei geni per e tim (per cui i livelli di PER e TIM nel citosol si abbassano)
5. infine, dopo qualche ora (dopo l’alba) PER (nel nucleo) viene degradata e il ciclo riprende dalla trascrizione di tim e per, che non è più inibita e può ricominciare

Eccovi un pratico schema, preso dall’articolo che ho usato come referenza, che spiega la cosa:

P = PER, T = TIM, DBT non vi interessa. I trattini col | alla fine significano “inibisce” (—|) e i trattini con la freccia indicano il movimento o la diretta conseguenza di qualcosa.

Ora, questo processo è ciclico, ovvero si ripete, ed è periodico, quindi lo fa a intervalli regolari, il che è quasi tutto quello che ci serve. Quello che manca, ora, è un modo per questo ciclo di interagire col resto del corpo per indurre i processi che ci interessano e un modo per essere resettato in caso il ciclo giorno/notte si desincronizzi rispetto al ciclo veglia/sonno (cambio di stagione, viaggi intercontinentali…). Nel caso dell’uomo l’SCN interagisce con altri organi attraverso il sistema nervoso, non so bene quali e onestamente indagare sarebbe fin troppo specifico per questo post, ma quello che mi interessa fare presente è che l’SCN invia il suo “segnale orario” al momento giusto, tra le altre cose, alla ghiandola pineale (yo Cartesio yo), che risponde secernendo un ormone (che per puro caso è anche un antiossidante) chiamato melatonina, che tra i suoi effetti ha di indurre sonnolenza. Chiarito come l’SCN influenzi il resto del corpo, possiamo passare ai simpatici Zeitgebers, ovvero “datori di tempo” (che orrore), il più importante dei quali è sicuramente la luce, che hanno la capacità di influenzare il ciclo di TIM e PER. L’SCN riceve un segnale dalla retina (occhi) che, sembra, induce la degradazione di TIM nel citosol, rendendo più lenta la tappa 2 del ciclo (formazione del dimero TIM/PER). Questo, e sto speculando perché non ho trovato informazioni precise, potrebbe essere un sistema per “allungare” il giorno, nel senso che la tappa 2 di per sé avviene di sera (quando fa buio) per cui, se al momento in cui dovrebbe avvenire c’è luce, la degradazione di TIM rallenta questa tappa impedendo che il ciclo proceda subito verso quello che per lui dovrebbe essere “notte” (ma che in realtà, essendoci luce, non è ancora notte).

Cose interessanti da dire sull’argomento ce ne sono a miliardi, ma vorrei concludere con due cose in particolare:

1. A quanto pare la luce blu è uno Zeitgeber particolarmente efficace, per cui capita che alle persone che devono riprendere un normale ciclo sonno/veglia sia consigliato, di sera, di portare degli occhiali che schermino la luce blu. Naturalmente anche spegnere le luci e gli schermi retroilluminati è altrettanto (anche più, probabilmente) efficace;
2. Sembra che tutto questo meccanismo si sia sviluppato, nell’evoluzione, molti (MOLTI) anni fa per proteggere i batteri dalla luce ultravioletta (che può creare danni) durante la duplicazione del DNA. A quanto pare ci sono dei lieviti che ancora oggi regolano questo processo in modo da farlo solo al buio;

¹Sembra che il punto 2 non sia vero. Ho trovato informazioni contrastanti in merito, ma il senso generale è questo: qualsiasi reazione chimica avviene più in fretta a temperature più alte, quindi anche il ciclo che regola i ritmi circadiani ne dovrebbe essere affetto. In passato si credeva che dovesse esserci un meccanismo per evitare questa cosa, ma, a quanto ho capito, non c’è e il ciclo cambia effettivamente periodicità a seconda della temperatura xD

²Per qualche tempo, e credo anche oggi in certi casi, tra i biologi c’è stata la moda di chiamare i geni con la condizione che si verifica se mancano, quindi potete capire che il gene tim(eless) si chiama così perché gli insetti in cui non funzionava per qualche motivo apparivano incapaci di gestire le cose inerenti al passare del tempo. Altri capolavori del genere sono hunchback, giant, bicoid, tailless…

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